高效过滤器检漏在无菌制剂生产中的重要性

随着《中华人民共和国药典（2005年版）》的实施，我国对无菌制剂的要求进一步提高，其中注射剂“无菌检查”时间提高为14天，增加“不溶性微粒”检查项目。为此，部分企业也对车间、设备及设施进行改造，但大部分新建或改建车间的空气净化系统验证忽略了高效过滤器检漏。就此问题，浅谈一下个人看法。

一、基础概念

国家食品药品监督管理局《药品生产质量管理规范》附录中“药品生产空气洁净度级别”分为四个等级，不同级别对粒子数和微生物数均做相应规定，其中粒子数按0.5μm以上和5μm以上二档分别要求的。药品生产企业主要通过空气净化系统进行净化处理，空气净化系统一般通过安装的初、中、高效过滤器除去微粒——悬浮粒子及其附着的微生物。过滤器原理说简单点就是通道效应，通过一定限度通道阻挡部分微粒。一般初、中效过滤器过滤微粒粒径分别为5μm、1μm以上，高效过滤器过滤微粒粒径为0.5μm以上。

所以，高效过滤器质量及安装，决定空调系统净化能力，直接影响洁净区空气净化效果，尤其在洁净度要求较高如万级、百级的区域。

二、现状分析

大部分无菌制剂企业对新建或改建的洁净车间，按规范附录要求进行了粒子数和微生物数检测，其结果符合要求。其空气净化系统验证也单用此标准，来推断系统的安装、设计符合要求。这样验证是否合适呢？

其实未必，这和目前检测方法有很大关系。现在一般采用粒子计数器扫描法，该方法大多为手工移动采样，波动较大；检测时间短，仅为3~5分钟；较容易产生误差、偏差甚至漏检，与操作者水平、经验等息息相关。更何况在空气净化系统验证时，无相应浓度尘源的情况下，也采用该方法计算洁净房间符合要求，继而推算整个区域符合要求，得出洁净区空气净化系统的设计和安装是符合要求，这样的验证实际上从逻辑上是不足的。

举例，杭州XXX制药厂新建的冻干粉针车间，在净化检测合格后，模拟生产发现不溶性微粒超标。进行高效过滤器检漏后发现：其注射万级、百级区内的58个高效过滤器，26个不合格，补漏25个，更换1个。

在实际生产中，往往会遇到比检测时更复杂、更恶劣情况：1、检测时为静态的，生产时动态的。二者之间产生的微粒不是同数量级的，对过滤器能力要求也是不一样的。2、检测时高效过滤器为新安装的，基本上破、漏在相对较理想范围内；生产一定阶段后，因各种原因局部可能产生一定程度破、漏、堵现象。3、检测尤其首次检测时，一般选择背景环境相对理想，空气净化机组又提前开机1~2小时；生产时就可能遭遇不同恶劣天气，最多提前30分钟开机。不难看出验证及监测时得到数据比平时实际生产，更加理想化，更加符合要求。所以也不难理解有些药厂在生产5年后，高效过滤器更换率高达百分百。

所以，针对无菌制剂产品特点和要求，国际上提出百级下百级保护，国内推行无菌万级与非无菌万级保障。二者目的均是保证产品无菌和不溶微粒的可控性，但前提是可靠的硬件保证——符合要求的空气净化系统是其中之一。因此，无菌制剂空气净化系统验证应比其它剂型更完善、更合理，不能还只停留在粒子数和微生物数检测合格上。

三、检漏方法

美国联邦标准209A及209B中明确指出：若层流装置过滤器的泄漏试验和空气流速测试均符合规定，则通常可以认为该装置空气洁净度是符合要求的。其实，过滤器过滤原理决定了高效过滤器检漏与空气洁净度检测之间的因果关系：高效过滤器检漏合格了，粒子数+微生物符合要求；气流速度、均匀度、总量也符合要求的，换气能力符合要求；二者相加洁净级别肯定符合要求，甚至理论上可以不做空气洁净度检测了。但反之，不能逆推。因此，从本质上，在无菌制剂的空气净化系统验证中进行高效过滤器检漏，其意义远远大于空气洁净度检测。

这样就提出了一个问题：如何检查高效过滤器及安装处是否泄漏？漏在何处？泄漏量是否影响产品质量？

国际上，对高效过滤器检漏测试方法早已标准化。常见方法中一般采用气溶胶做为尘源，常用的有邻苯二甲酸二辛酯（DOP）、聚αˉ烯烃（PAO）等，可以针对层流工作台、自净器以及注射隧道、灌装线设备上不同情况的高效过滤器。因为DOP具有致突变性，现在采用PAO较多，现就高效过滤器PAO法检漏的应用做简单介绍。

PAO法检漏原理   在被检测高效过滤器上风处发生一定浓度的PAO气溶胶，在高效过滤器下风用光度计进行采样。采集到的空气样品通过光度计的扩散室，由粒子扩散引起灯光强度的差异，通过光度计测定便可得气溶胶的相对浓度。换算后即得高效过滤器的穿透率，所以PAO试验实际测得的是而高效过滤器穿透率，而该穿透率与效率存在一定的对应关系：

K=（1－α）×100%

K ：高效过滤器穿透率       α：高效过滤器效率

PAO法检漏目的及重点   该试验通过检测高效过滤器泄漏量，找出目测无法发现的小孔或狭缝（大多≤50μm），以便采取补救措施。一般在预先确定高效过滤器本身及其安装无明显的渗漏后，现场应重点测试以下几处：1、过滤器的滤材；2、过滤器的滤材与框架内部的连接；3、过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架之间；4、支撑框架和墙壁或顶棚之间。

PAO法检漏标准及处理  当光度计上的读数（穿透率）超过标准时就视为过滤器不合格，应进行补漏或更换。目前允许对高效过滤器滤料的泄漏处修补，但单个泄漏处的面积不能大于总面积的1%，全部泄漏处的面积不能大于总面积的5%，否则必须更换。

综上所述，我们无菌制剂尤其无菌原料药，不论是为了顺利进军国际市场，还是适应中国05版药典对无菌制剂质量要求，其生产车间空气净化系统的验证都应重视高效过滤器检漏。当然，结合国内实际情况，要求每家企业配备昂贵PAO检漏设备，及自身熟练掌握PAO检漏技术也是不现实的，可以选择有资质可信的单位组织实施。

(杭州市食药监局安全监管注册处   陈魁 王清舟)